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近期，《Thoracic Cancer》雜志發(fā)表了一例罕見(jiàn)的肺腺癌病例，在接受輔助阿替利珠單抗（Atezolizumab）治療期間，患者腫瘤細(xì)胞發(fā)生了組織學(xué)轉(zhuǎn)化，從非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（SCLC），并最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移^[1]。這一發(fā)現(xiàn)為我們深入理解免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）耐藥機(jī)制提供了新視角，也為臨床診療策略的優(yōu)化敲響了警鐘，為肺癌患者的治療路徑和監(jiān)測(cè)策略帶來(lái)了新的啟示。

案例詳情

患者為 67 歲男性，煙齡 47 年。2022 年 3 月被診斷為原發(fā)性肺腺癌（pT1cN2M0 IIIA 期），PD-L1 腫瘤比例評(píng)分為 1%-24%，未發(fā)現(xiàn)可靶向治療的驅(qū)動(dòng)癌基因。術(shù)后接受 4 個(gè)周期的順鉑和長(zhǎng)春瑞濱輔助化療以及 15 個(gè)周期的阿替利珠單抗（Atezolizumab）維持治療。

2023年7月，患者因右側(cè)同向性偏盲和偏癱入院。磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)其枕葉存在轉(zhuǎn)移性病灶（見(jiàn)圖1E）。通過(guò)開(kāi)顱手術(shù)切除該腦轉(zhuǎn)移灶后，病理診斷為SCLC，未見(jiàn)腺癌成分（見(jiàn)圖1F-H）。同時(shí)，計(jì)算機(jī)體層掃描（CT）顯示患者存在多發(fā)肝轉(zhuǎn)移（見(jiàn)圖1I）。針對(duì)肝轉(zhuǎn)移，患者接受了4周期度伐利尤單抗（Durvalumab）聯(lián)合順鉑和依托泊苷化療，隨后進(jìn)行度伐利尤單抗（Durvalumab）維持治療，腫瘤持續(xù)消退，截至2024年9月無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)13個(gè)月（見(jiàn)圖1J）。

 圖1 患者治療過(guò)程中的影像學(xué)及病理學(xué)變化

血清標(biāo)志物的“蛛絲馬跡”

? 單個(gè)標(biāo)志物的特性與臨床應(yīng)用

?聯(lián)合應(yīng)用策略

圖 2. 疾病進(jìn)程中癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和前胃泌素釋放肽（ProGRP）水平的變化

該案例治療期間，CEA水平在原發(fā)腫瘤切除后降低，隨著復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移而升高，但在第二次腫瘤切除后又下降。因此，升高的 CEA 水平似乎源自具有小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的復(fù)發(fā)性腫瘤。既往報(bào)告描述了在獲得對(duì)EGFR - TKIs和ICIs的耐藥性后，SCLC 轉(zhuǎn)化復(fù)發(fā)性腫瘤中血清 CEA 升高^[2-4]。SCLC 轉(zhuǎn)化腫瘤可能保留了轉(zhuǎn)化前腫瘤的特征，從而導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物升高。

該病例在術(shù)后接受阿替利珠單抗聯(lián)合化療期間，出現(xiàn)具有SCLC組織學(xué)特征的轉(zhuǎn)移性腦瘤，表明當(dāng)接受ICIs治療的NSCLC患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行再次活檢，因?yàn)榇嬖?SCLC 轉(zhuǎn)化的可能。需要進(jìn)一步的隊(duì)列研究來(lái)確定針對(duì) SCLC 轉(zhuǎn)化患者的有效的治療策略。

然而，該案例存在局限性。首先，未對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢，因此尚不清楚肝部腫瘤是否為 SCLC。其次，無(wú)法就如病例所示，在ICIs治療后，ICI 聯(lián)合化療對(duì)混合表型小細(xì)胞肺癌（HT SCLC）是否有效得出任何明確結(jié)論。

SCLC關(guān)鍵證據(jù)：病理與分子特征的“身份轉(zhuǎn)換”

● 組織形態(tài)學(xué)：小細(xì)胞肺癌細(xì)胞形態(tài)小至中等，胞質(zhì)稀少，核深染呈“燕麥樣”，片狀、巢狀或條索狀排列，Ki-67指數(shù)極高（>50%-80%）。

● 免疫組化標(biāo)記：神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn、CgA、CD56）陽(yáng)性，腺癌特異性標(biāo)志物（TTF-1、Napsin A、CK7/CK20）陰性，Rb蛋白缺失。

● 分子病理學(xué)：小細(xì)胞肺癌多伴TP53和RB1雙缺失，而腺癌常見(jiàn)EGFR、ALK、KRAS等驅(qū)動(dòng)突變。

研究發(fā)現(xiàn)與意義

? 組織學(xué)轉(zhuǎn)化機(jī)制 ：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療后，可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC）的情況。本病例特別之處在于，手術(shù)標(biāo)本證實(shí)了治療前后均有轉(zhuǎn)化，顯示組織學(xué)轉(zhuǎn)化是ICIs耐藥的一個(gè)機(jī)制。非小細(xì)胞肺癌到小細(xì)胞肺癌是復(fù)雜和異質(zhì)性的，反映了肺癌細(xì)胞在基因組、轉(zhuǎn)錄組和細(xì)胞通訊水平上的多樣性和可塑性。非小細(xì)胞肺癌到小細(xì)胞肺癌是復(fù)雜和異質(zhì)性的，反映了肺癌細(xì)胞在基因組、轉(zhuǎn)錄組和細(xì)胞通訊水平上的多樣性和可塑性。

圖3  NSCLC 向 T-SCLC 轉(zhuǎn)化的機(jī)制假說(shuō)^[5]

NSCLC 和 SCLC 可能具有共同的干細(xì)胞類型，且在轉(zhuǎn)化為 SCLC 的過(guò)程中，一些基因改變、通路激活和翻譯關(guān)系常被報(bào)道。LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鱗狀細(xì)胞癌；NSCLC：非小細(xì)胞肺癌；SCLC：小細(xì)胞肺癌；T-SCLC：轉(zhuǎn)化型小細(xì)胞肺癌。

? 潛在誘發(fā)因素 ：小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌混合成分存在，非小細(xì)胞肺癌患者接受 ICIs 治療時(shí)，免疫微環(huán)境改變及腫瘤成分競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系變化，原本隱藏的小細(xì)胞肺癌成分可能因激活生長(zhǎng)信號(hào)通路等變得活躍并主導(dǎo)，給治療帶來(lái)挑戰(zhàn)，需監(jiān)測(cè)調(diào)整治療方案。

? 監(jiān)測(cè)與診斷 ：非小細(xì)胞肺癌患者若在ICIs治療期間病情快速?gòu)?fù)發(fā)并伴有血清NSE或ProGRP水平升高，應(yīng)警惕小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)活檢尤為重要，以便為后續(xù)治療提供依據(jù)。尤其是與小細(xì)胞肺癌發(fā)病關(guān)聯(lián)較大的大量吸煙史患者，需密切監(jiān)測(cè)。

? 治療策略調(diào)整 ：組織學(xué)轉(zhuǎn)化后，治療方案需調(diào)整。化療和放療可提升對(duì)耐藥腫瘤的治療效果，化療藥物能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)ICIs作用；放療可激發(fā)全身抗腫瘤免疫，增強(qiáng)ICIs效果。本病例中，術(shù)后腦部放療結(jié)合化療和度伐利尤單抗（Durvalumab），使肝轉(zhuǎn)移瘤縮小，證明了綜合治療的重要性。

啟示與展望：重新活檢，精準(zhǔn)應(yīng)對(duì)！

當(dāng)非小細(xì)胞肺癌患者在接受ICIs治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，務(wù)必高度警惕小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的可能性，并及時(shí)進(jìn)行重新活檢。未來(lái)，我們期待更多隊(duì)列研究的開(kāi)展，以進(jìn)一步探索針對(duì)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化患者的精準(zhǔn)治療策略。

參考文獻(xiàn)

1. Thorac Cancer. 2025 Jan;16(2):e15512.

2. Thorac Cancer. 2021 Nov;12(22):3062-3067.

3. Medicine (Baltimore). 2023 Jan 27;102(4):e32697.

4. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2022 Dec;166(4):451-454.

5. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024 Feb 6;2(1):42-47.