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激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌患者的主要治療策略為內(nèi)分泌治療，該療法顯著改善了患者的生存預(yù)后。然而臨床實(shí)踐中仍存在部分患者出現(xiàn)輔助性內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象，這一問(wèn)題嚴(yán)重制約了治療效果的進(jìn)一步提升。先前的文章中，我們已經(jīng)探討了乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的重要途徑之一——PAM信號(hào)通路。接下來(lái)，我們繼續(xù)探討乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的另一路徑——MAPK信號(hào)通路。

一、MAPK信號(hào)通路

MAPK是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可接受細(xì)胞外的多種刺激的信號(hào)而被激活，從而調(diào)控著細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、炎癥反應(yīng)和凋亡等生理功能^[1]。

MAPK可分為四個(gè)亞族，分別是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、應(yīng)激激活蛋白激酶（p38） 、Jun氨基末端激酶（JNK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-5（ERK 5）（圖1）。不同MAPK亞族參與的信號(hào)通路行使不同的功能，如ERK信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，JNK和p38信號(hào)通路在炎癥和細(xì)胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。其中，ERK是MAPK中最核心的信號(hào)通路，也是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一^[2]。

圖1 MAPK信號(hào)通路家族

ERK/MAPK信號(hào)通路由Ras-Raf-MEK-ERK組成。當(dāng)激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等配體與受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合后，該信號(hào)通路被激活，隨后通過(guò)級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)傳遞信號(hào)。磷酸化的RTK將GRB2-SOS復(fù)合物募集到細(xì)胞膜，隨后把與Ras結(jié)合的GDP轉(zhuǎn)換為GTP，Ras轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，進(jìn)而招募Raf到細(xì)胞膜上，并使其磷酸化激活。活化的Raf進(jìn)一步磷酸化并激活MEK1/2，使得ERK1/2被磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而影響細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡等基因轉(zhuǎn)錄（圖2）^[3]。

圖2  ERK/MAPK信號(hào)通路

二、MAPK信號(hào)通路異常激活

MAPK信號(hào)通路相關(guān)分子的突變是腫瘤發(fā)生的重要基因組事件，常見(jiàn)的基因有KRAS/NRAS/ HRAS、BRAF、MAP2K1（編碼MEK1的基因）、NF1等。雖然這些基因在許多癌癥類型中經(jīng)常發(fā)生突變，但在原發(fā)性乳腺癌中卻很少發(fā)生突變，主要發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，且與內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)。一項(xiàng)單中心前瞻研究（NCT01775072）對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥晚期乳腺癌樣本進(jìn)行基因組分析，發(fā)現(xiàn)由于MAPK信號(hào)通路相關(guān)基因突變而導(dǎo)致的內(nèi)分泌治療耐藥占所有耐藥因素的13%。其中，HER2基因突變和NF1基因突變?cè)黾觾杀?，其它MAPK信號(hào)通路基因（EGFR、KRAS等）突變也顯著增加（圖3）^[4]。

圖3  內(nèi)分泌治療耐藥的基因組景觀

三、內(nèi)分泌耐藥治療提示

NF1是一種腫瘤抑制基因，編碼神經(jīng)纖維素蛋白，作為Ras-GTP激活的抑制因子，NF1基因突變可以導(dǎo)致RAS激活，從而活化下游MAPK途徑。NF1基因突變可促進(jìn)雌激素受體（ER）非依賴性Cyclin D1蛋白表達(dá)，通過(guò)與CDK4/6結(jié)合使細(xì)胞在體外產(chǎn)生雌激素拮抗劑耐藥，其發(fā)生率為8%，因此，提示CDK4/6抑制劑可克服NF1基因突變所致的雌激素治療抵抗^[5]。目前國(guó)內(nèi)已獲批上市的CDK4/6抑制劑有瑞波西利、哌柏西利、阿貝西利和達(dá)爾西利。

受體酪氨酸激酶（RTK）是一類細(xì)胞膜結(jié)合受體，其胞內(nèi)主要含有將靶蛋白酪氨酸殘基磷酸化的酪氨酸激酶。RTKs主要包括EGFR、HER2、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和FGFR，其激活或過(guò)表達(dá)與ER陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)^[6]。由上述可知，內(nèi)分泌治療耐藥晚期乳腺癌中常見(jiàn)HER2基因突變和EGFR基因擴(kuò)增。HER2基因突變?cè)趦?nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌中約占5%，提示可聯(lián)合使用HER2抑制劑進(jìn)行治療^[7]。目前國(guó)內(nèi)已獲批上市的HER2抑制劑有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、伊尼妥單抗、馬吉妥昔單抗、拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼。

EGFR基因擴(kuò)增在內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌中約占1.7%，提示可聯(lián)合應(yīng)用EGFR抑制劑來(lái)逆轉(zhuǎn)耐藥^[4]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氟維司群聯(lián)用EGFR抑制劑厄洛替尼或吉非替尼可逆轉(zhuǎn)其對(duì)內(nèi)分泌治療（他莫昔芬）的耐藥^[8]。

參考文獻(xiàn)

[1] Frontiers in endocrinology,2019,10:573.

[2] Journal of Molecular Neuroscience,2016,59:90-98.

[3] International journal of molecular sciences,2022,23(3):1464.

[4] Cancer cell,2018,34(3):427-438.e6.

[5] Clinical Cancer Research,2020,26(3):608-622.

[6] International Journal of Molecular Sciences,2021,22(21):11659.

[7] Clinical Cancer Research,2019,25(1):277-289.

[8] Scientific Reports,2015,5(1):7835.