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2025年3月11日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式宣布批準(zhǔn)了伊赫萊^?（通用名：伊那利塞片）聯(lián)合哌柏西利和氟維司群，適用于內(nèi)分泌治療耐藥（包括在輔助內(nèi)分泌治療期間或之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)）、PIK3CA突變、激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。伊赫萊^?作為中國(guó)首個(gè)獲批的第三代高選擇性PI3Kα抑制劑，憑借其獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，填補(bǔ)了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者精準(zhǔn)治療空白，為PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者帶來(lái)精準(zhǔn)、更高效能且安全性良好的治療選擇，助力患者實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)生存^[1]。

2024年10月10日，F(xiàn)DA常規(guī)批準(zhǔn)基因泰克/羅氏的Inavolisib(伊那利塞)聯(lián)合哌柏西利和氟維司群用于內(nèi)分泌治療耐藥，PIK3CA突變，HR陽(yáng)性，HER2陰性的晚期乳腺癌。并且同時(shí)批準(zhǔn)了"FoundationOne Liquid CDx"作為伊那利塞伴隨診斷^[2]。

FDA批準(zhǔn)伊那利塞的適應(yīng)癥并批準(zhǔn)"FoundationOne Liquid CDx"作為伊那利塞伴隨診斷

PIK3CA基因

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinases, PI3K）信號(hào)通路的過度激活是惡性腫瘤的標(biāo)志之一。

PI3K相關(guān)信號(hào)通路

PIK3CA突變約80%發(fā)生在螺旋區(qū)(Helical)和激酶區(qū)(Kinase)這兩個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域，最常見的三個(gè)突變是外顯子20上的H1047R，外顯子9上的E542K和E545K。這些突變熱點(diǎn)極大地影響了酶的活性以及下游的信號(hào)通路。

目前有相當(dāng)多的研究證實(shí)，PIK3CA突變?cè)谠S多不同類型的實(shí)體腫瘤中均存在。據(jù)The Cancer Genome Atlas的泛癌分析發(fā)現(xiàn)，在超過12種實(shí)體腫瘤類型中，PIK3CA和PTEN是最常發(fā)生體細(xì)胞點(diǎn)突變的基因，僅位于抑基因TP53之后。PIK3CA突變活率較高的癌癥包括乳腺(>30%)、子宮內(nèi)膜(>30%)、膀胱(>20%)、結(jié)直腸癌(>17%)和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(>15%)，是一種泛癌種的致癌突變^[3]。

乳腺癌

最常用的PIK3CA基因突變檢測(cè)方法包括二代測(cè)序和PCR，兩種方法均能有效識(shí)別PIK3CA基因突變。從FoundationOne Liquid CDx說(shuō)明書中可以看出乳腺癌中PIK3CA基因突變位點(diǎn)眾多，包括常見突變和罕見突變位點(diǎn)，70%~80%的PIK3CA基因突變發(fā)生于第9號(hào)外顯子的E545K、E542K和第20號(hào)外顯子的H1047R位點(diǎn)，其他具有致病性但頻率較低的突變位點(diǎn)包括第4號(hào)外顯子的N345K突變、第20號(hào)外顯子的G1049R、第9號(hào)外顯子的Q546K、Q546R、E545A、E545G以及第7號(hào)外顯子的C420R等^[4，5]，意味著，上述檢出突變均可考慮使用伊那利塞治療。

PIK3CA基因突變包括單位點(diǎn)突變和多位點(diǎn)突變，在PIK3CA基因突變患者中，發(fā)現(xiàn)約88%腫瘤患者為單位點(diǎn)突變，12%~15%患者存在多位點(diǎn)突變，多位點(diǎn)突變患者中大多數(shù)（88%~96%）是雙突變。乳腺癌中最常見的PIK3CA雙突變由一個(gè)熱點(diǎn)突變（包括E542、E545或H1047）和第二個(gè)少見位點(diǎn)突變（包括E453、E726或M1043）組成。有研究顯示，雙突變導(dǎo)致PI3K活性增加、下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)、細(xì)胞增殖增加和腫瘤生長(zhǎng)，并且與單位點(diǎn)突變E545K或H1047R相比，雙位點(diǎn)突變對(duì)PI3K抑制劑（伊那利塞和阿培利司）的敏感性增強(qiáng)。

二代測(cè)序可檢測(cè)到PIK3CA全面的基因組信息，具有較高準(zhǔn)確度和靈敏度，二代測(cè)序可一次性產(chǎn)生基因組特定區(qū)域（從數(shù)個(gè)基因到數(shù)百個(gè)基因以至外顯子組或全基因組）的高通量數(shù)據(jù)，因此可檢測(cè)出多個(gè)PIK3CA已知突變和未知突變位點(diǎn)。但由于二代測(cè)序檢測(cè)成本均較高，且工作流程更復(fù)雜，大規(guī)模臨床應(yīng)用于PIK3CA基因檢測(cè)仍具有挑戰(zhàn)。PCR檢測(cè)通常包含檢測(cè)范圍常見的PIK3CA突變熱點(diǎn)，但無(wú)法對(duì)未知位點(diǎn)進(jìn)行探索，不能提供與二代測(cè)序一樣全面的基因組信息，因此無(wú)法檢測(cè)到所有PIK3CA基因突變位點(diǎn)。

不同臨床實(shí)驗(yàn)中PIK3CA基因突變檢測(cè)情況

肺癌

PIK3CA突變?cè)诜伟┑耐蛔冾l率約為3%-4%，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，PIK3CA常見的突變類型有9號(hào)外顯子的E545K、E542K和20號(hào)外顯子的H1047R、H1047L^[6]，PIK3CA基因突變多與EGFR和KRAS等常見突變共存，相比而言，PIK3CA基因突變更傾向發(fā)生于鱗癌亞型、轉(zhuǎn)移性、具有吸煙史的NSCLC患者。

目前，尚未有靶向藥物獲批于PIK3CA基因突變的NSCLC患者。但2024年CSCO指南中提及PIK3CA突變是EGFR-TKI耐藥的原因^[7]，多項(xiàng)研究也證明了PIK3CA激活突變與NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)。

結(jié)直腸癌

在結(jié)直腸癌中，PIK3CA突變的比例約20%，常見的突變類型為E545K、H1047R、E542K等。有研究顯示，PIK3CA突變的患者對(duì)帕尼單抗或西妥昔單抗的敏感性更差，PIK3CA突變的患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期較PIK3CA野生型的患者短。

在腸癌中，PIK3CA突變也可預(yù)測(cè)阿司匹林的療效，根據(jù)部分已有的研究結(jié)果^[8,9]，PIK3CA突變可能是對(duì)阿司匹林治療有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但目前還需更多研究結(jié)果支持。

ALASCCA研究中主要結(jié)果之一

子宮內(nèi)膜癌

PIK3CA突變?cè)谧訉m內(nèi)膜癌中約占24%-39%，尤其在I型子宮內(nèi)膜樣癌（雌激素依賴型）中更常見（約30%-40%），而在II型非子宮內(nèi)膜樣癌（如漿液性癌）中發(fā)生率較低（約10%）。PIK3R1和PIK3CA突變?cè)诔齈OLE突變型以外的亞型中互斥；在dMMR型和NSMP型中，PIK3R1或PIK3CA常與PTEN共突變。部分研究表明，PIK3CA突變可能與早期（I-II期）子宮內(nèi)膜樣癌的較好預(yù)后相關(guān)，尤其是合并PTEN突變時(shí)。PIK3CA基因突變的腫瘤患者對(duì)PI3K或mTOR抑制劑較為敏感。

總結(jié)

在其他癌種中，比如卵巢癌、胃癌等癌癥患者中均有PIK3CA基因突變報(bào)道，但目前暫無(wú)相關(guān)用藥報(bào)道?？傮w而言，PIK3CA基因是一個(gè)在癌癥中突變頻率高的基因，相對(duì)應(yīng)的靶向藥物較少，期待有更多的研究對(duì)其進(jìn)行剖析。

PIK3CA檢測(cè)是實(shí)體瘤精準(zhǔn)治療的重要環(huán)節(jié)，尤其在乳腺癌、結(jié)直腸癌中具有明確的臨床價(jià)值。建議通過NGS全面評(píng)估突變情況，并結(jié)合患者整體狀況選擇靶向治療或入組臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

[1] www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250314140453107.html

[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-pik3ca-mutated-hr-positive

[3] Trends Mol Med. 2018 Oct;24(10):856-870.

[4] 中國(guó)乳腺癌PIK3CA基因突變檢測(cè)專家共識(shí)(2025版)

[5] Foundation One? Liquid CDx Technical information

[6] Oncotarget. 2015 Jan 20;6(2):1315-26.

[7] CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南2024

[8] N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606

[9] 2025 ASCO GI-ALASCCA研究匯報(bào)