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情緒困擾（Emotional Distress, ED）通常以抑郁和/或焦慮癥狀為特征，在癌癥患者中普遍存在。臨床前研究表明，ED可能損害抗腫瘤免疫反應(yīng)，但關(guān)于其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）療效關(guān)系的臨床研究較少。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究探討了晚期非小細(xì)胞肺癌患者ED與ICIs一線治療臨床療效之間的關(guān)系。該研究表明，在接受ICIs治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，ED與更差的臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)，這突出了在癌癥管理中解決ED的潛在意義^[1]。

ED與癌癥患者的預(yù)后和生存結(jié)果密切相關(guān)，因?yàn)槟切┙?jīng)歷抑郁和/或焦慮癥狀的患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更高的死亡率^[2]。然而，ED的篩查和監(jiān)測(cè)經(jīng)常被忽視，并且不包括在當(dāng)前的醫(yī)療常規(guī)中。隨著免疫療法成為非小細(xì)胞肺癌治療的基礎(chǔ)，研究ED和ICIs療效之間的關(guān)系至關(guān)重要。初步證據(jù)表明，慢性應(yīng)激可損害對(duì)程序性細(xì)胞死亡-1 (PD-1)/PD-L1阻斷的反應(yīng)^[3]。然而，支持ED和ICIs療效之間關(guān)系的臨床證據(jù)有限，強(qiáng)調(diào)了前瞻性臨床研究的必要性。

一項(xiàng)前瞻性觀察研究(應(yīng)激肺)旨在闡明這其中的關(guān)系,包括四個(gè)隊(duì)列。這些隊(duì)列旨在調(diào)查ED與肺癌治療和進(jìn)展之間的關(guān)系，包括ICIs一線治療在晚期非小細(xì)胞肺癌的療效(隊(duì)列1/應(yīng)激肺-1)，小細(xì)胞肺癌一線治療的療效(隊(duì)列2)，可切除非小細(xì)胞肺癌的ICIs新輔助治療的療效(隊(duì)列3)，以及接受根治性手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌的癌癥進(jìn)展和預(yù)后(隊(duì)列4)。本文介紹其隊(duì)列1的結(jié)果。

隊(duì)列1流程圖

研究設(shè)計(jì)

這項(xiàng)前瞻性觀察研究，旨在分析晚期非小細(xì)胞肺癌患者ED與ICIs療效之間的關(guān)系。主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)、總生存率(OS)和生活質(zhì)量(QoL)。探索性結(jié)果是治療期間ED的動(dòng)態(tài)變化，以及外周血ED生物標(biāo)志物在ED和生存結(jié)果之間的潛在相關(guān)性。

截至2023年7月31日，篩查了348名患者，其中116名患者(33.3%)在招募前被排除；被排除在外的主要原因是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/ALK受體酪氨酸激酶(ALK)/ROS原癌基因1、受體酪氨酸激酶(ROS1)陽性，未接受ICI治療，且表現(xiàn)狀態(tài)(PS)評(píng)分≥2。共有227名非小細(xì)胞肺癌患者最終納入研究分析。大多數(shù)患者為男性(92.5%)，被診斷為第四期非小細(xì)胞肺癌(58.1%)，PS評(píng)分為1 (81.1%)，年齡小于65歲(56.8%)，吸煙者(87.2%)和肺鱗癌患者(61.7%)。大多數(shù)患者PD-L1陽性表達(dá)(71.8%)。

終點(diǎn)分析

數(shù)據(jù)截止日期為2023年11月30日。中位隨訪時(shí)間為16.0個(gè)月，共觀察到137例PFS事件?？傮w人群的中位無病生存期為9.2個(gè)月。ED組的中位PFS為7.9個(gè)月，而非ED組為15.5個(gè)月。ED組的中位PFS顯著短于無ED組(風(fēng)險(xiǎn)比(HR) 1.73，95% CI 1.23至2.43；P= 0.002).此外，ED和PFS之間的這種一致的負(fù)相關(guān)在各個(gè)亞組中都很明顯，包括基于年齡(< 65歲對(duì)≥65歲)、PD-L1表達(dá)(陰性對(duì)陽性)、男性、吸煙者、肺鱗癌、IV期、聯(lián)合治療和沒有腦/肝轉(zhuǎn)移等的亞組。在多變量Cox回歸分析中，ED (HR 1.63，95% CI 1.15~2.31；P= 0.006)和IV期疾病(HR 1.72，95% CI 1.13~2.63；P= 0.012)成為更差PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。相反，PD-L1表達(dá)≥50% (HR 0.42，95% CI 0.24~0.72；P= 0.002)被確定為PFS的有利預(yù)測(cè)因子。

研究者評(píng)估的基線ed PFS的亞組分析

進(jìn)一步對(duì)ED和PFS的嚴(yán)重程度進(jìn)行了敏感性分析。輕度ED組和中重度ED組的中位PFS分別為8.8個(gè)月(95% CI 7.4~10.2)和7.1個(gè)月(95% CI 4.7~9.5)。與無ED組相比，輕度ED組(HR 1.78，95% CI 1.20 ~ 2.64；P= 0.004)和中度至重度ED組(HR 1.67，95% CI 1.09~2.53；P= 0.017)表現(xiàn)出疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。使用PSM(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖)觀察到輕度ED和中重度ED組的中位PFS縮短的類似發(fā)現(xiàn)。此外，分析了抑郁和焦慮癥狀在降低ICIs療效中的作用。抑郁癥狀與較短的中位PFS相關(guān)(HR 1.71，95% CI 1.22~2.40；P= 0.002)，焦慮癥狀也是如此。

結(jié)論和展望

癌癥患者經(jīng)常由于多種應(yīng)激源而經(jīng)歷ED，大多數(shù)以前的研究著眼于ED和臨床結(jié)果之間的關(guān)系，通常以生活質(zhì)量和預(yù)后為目標(biāo)，這些研究大多來自癌癥患者的回顧性臨床數(shù)據(jù)。很少有研究探討ED和免疫治療效果之間的關(guān)系。在這項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受ICIs治療后，ED和不良結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)。

研究表明，緩解ED的干預(yù)策略可能是提高ICIs療效的潛在策略。臨床前研究表明，糖皮質(zhì)激素受體抑制劑和β腎上腺素能受體抑制劑(β-受體阻滯劑)可以潛在地提高ICIs在腫瘤小鼠模型中的療效。營(yíng)養(yǎng)和心理支持與化療相結(jié)合可延長(zhǎng)藥物治療持續(xù)時(shí)間并改善食管癌和胃癌患者的生存結(jié)果。這項(xiàng)研究提供了現(xiàn)實(shí)世界的臨床見解，即ED如何與接受ICIs的癌癥患者的生存結(jié)果相關(guān)?！靶睦砩飿?biāo)志物”的概念可能不僅與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)，而且在未來還與其他癌癥類型相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

1、Nat Med. 2024;30(6):1680-1688.

2、Immun. 93, 368–383 (2021).

3、Cancer Invest. 39, 571–581 (2021).