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對(duì)于激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌，內(nèi)分泌治療是一種主要的治療方法。盡管該療法能顯著改善患者的預(yù)后，但仍有部分患者在輔助性內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。先前的文章中，我們探討了ESR1基因突變作為內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)鍵因素（詳見(jiàn)《揭秘ESR1基因突變：乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)鍵因素》），并了解了內(nèi)分泌治療耐藥的基本機(jī)理。這類(lèi)耐藥現(xiàn)象可歸因于基因組變異和表觀遺傳學(xué)變異。今天，我們將深入探討其中一條導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的路徑——PAM信號(hào)通路。

一、PAM信號(hào)通路激活機(jī)理

PAM信號(hào)通路由PI3K-AKT-mTOR組成。當(dāng)激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等配體與受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合后，PI3K被激活，進(jìn)而將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）?；罨腜IP3可與磷酸肌醇依賴性激酶-1（PDK1）結(jié)合，促使AKT的Thr308位點(diǎn)磷酸化；在mTOR復(fù)合體2（mTORC2）作用下，AKT的Ser473位點(diǎn)也被磷酸化，進(jìn)而完全激活A(yù)KT?；罨腁KT可通過(guò)抑制結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物亞基1/2（TSC1/2）的活性激活mTOR復(fù)合體1（mTORC1），從而正向調(diào)控細(xì)胞增殖。PTEN則通過(guò)對(duì)PIP3去磷酸化為PIP2，負(fù)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路（圖1）^[1]。

圖1  PAM信號(hào)通路

二、PAM信號(hào)通路異常激活

綜上所述，PAM信號(hào)通路主要受到PIK3CA、AKT和PTEN等基因調(diào)控。這些基因的突變會(huì)導(dǎo)致該信號(hào)通路異常激活，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，并與內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)。研究表明，PIK3CA基因突變是最常見(jiàn)的類(lèi)型，突變頻率大約為45%，其次是PTEN基因（7.5%）和AKT基因（7%）^[2、3]。

PIK3CA基因突變位點(diǎn)眾多，70%~80%的突變發(fā)生在第9號(hào)外顯子E545K、E542K和第20號(hào)外顯子H1047R位點(diǎn)，其它突變頻率較低的位點(diǎn)包括第4號(hào)外顯子N345K突變、第13號(hào)外顯子E726K突變、第20號(hào)外顯子G1049R突變、第9號(hào)外顯子Q546K、Q546R、E545A、E545G突變以及第7號(hào)外顯子C420R突變等（圖2）^[4]。

圖2  PIK3CA基因在乳腺癌中的突變類(lèi)型

PTEN基因一種重要的抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、DNA修復(fù)和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)方面發(fā)揮重要作用。PTEN基因與遺傳性乳腺癌有關(guān)，研究表明：PTEN基因的胚系突變是導(dǎo)致Cowden綜合征的主要原因，攜帶這種突變的女性終生患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為40%~60%，且大多數(shù)患者在38~50歲罹患腫瘤^[5、6]。AKT基因家族包含三種亞型：AKT1、AKT2、AKT3，它們位于PAM信號(hào)通路下游，是該通路的主要靶標(biāo)之一。在這三個(gè)亞型中，AKT1突變最為常見(jiàn)^[7]。

異常激活的PAM信號(hào)通路能夠直接磷酸化雌激素受體（ER）的特定位置（如Ser167），使得即使在雌激素缺乏的情況下也能激活ER，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低雌激素環(huán)境，導(dǎo)致對(duì)內(nèi)分泌治療失去敏感性。此外，磷酸化的ER還能上調(diào)RTK蛋白表達(dá)，形成正反饋進(jìn)一步激活PAM通路，加速腫瘤細(xì)胞增殖（圖3）^[8]。

 圖3  雌激素受體與PAM信號(hào)通路的相互作用

三、PAM信號(hào)通路抑制劑

根據(jù)PAM信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，PAM信號(hào)通路抑制劑主要可分為PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，這些抑制劑通過(guò)靶向PAM信號(hào)通路中的不同節(jié)點(diǎn)來(lái)阻斷信號(hào)的傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。目前，針對(duì)HR+/HER2-乳腺癌患者，已有多種靶向PAM信號(hào)通路抑制劑在國(guó)內(nèi)外獲批上市，為臨床治療提供了新的選擇和希望。

1. PI3K抑制劑

Alpelisib是首個(gè)獲批乳腺癌適應(yīng)證的PI3K抑制劑。2019年5月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Alpelisib與fulvestrant聯(lián)合治療既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-/PIK3CA基因突變的絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此次獲批是基于SOLAR-1研究（NCT02437318）數(shù)據(jù)：PIK3CA基因突變亞組中，Alpelisib聯(lián)合fulvestrant的中位PFS顯著延長(zhǎng)（11.0個(gè)月 vs 5.7個(gè)月，HR=0.65，P<0.001）（圖4）^[9]。國(guó)內(nèi)目前暫未獲批。

Inavolisib是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批乳腺癌適應(yīng)癥的PI3K抑制劑，2025年3月11日，MNPA批準(zhǔn)了Inavolisib+Palbociclib+Fulvestrant聯(lián)合治療內(nèi)分泌耐藥/PIK3CA突變/HR+/HER2-/局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。而在2024年10月10日，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥。此次獲批是基于INAVO120研究（NCT04191499）數(shù)據(jù)：含Inavolisib的三藥聯(lián)合方案在PFS上有顯著獲益（15.0個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，HR=0.43，P<0.0001）（圖5）^[10]。

圖4  SOLAR-1研究

圖5  INAVO120研究

2. AKT抑制劑

2023年11月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Capivasertib+fulvestrant聯(lián)合治療HR+/HER2-/局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN一個(gè)或多個(gè)基因變異的乳腺癌患者。此次獲批是基于CAPItello-291研究（NCT04305496）數(shù)據(jù)：在PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異人群中，Capivasertib聯(lián)合fulvestrant的中位PFS顯著延長(zhǎng)（7.3個(gè)月 vs 3.1個(gè)月，HR=0.50，P<0.001）（圖6）^[11]。國(guó)內(nèi)目前暫未獲批。

圖6  CAPItello-291研究

3. mTOR抑制劑

Everolimus是首個(gè)獲批乳腺癌適應(yīng)證的mTOR抑制劑。2012年7月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Everolimus聯(lián)合exemestane用于治療既往來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗后的HR+/HER2-/絕經(jīng)后晚期女性乳腺癌患者。此次獲批是基于BOLERO-2研究（NCT00863655）數(shù)據(jù)：Everolimus聯(lián)合exemestane的中位PFS顯著延長(zhǎng)（6.8個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，HR=0.43，P<0.001）（圖7）[12]。2022年02月11日，NMPA也批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥。

圖7  BOLERO-2研究

四、小結(jié)

PAM信號(hào)通路是乳腺癌中常見(jiàn)的激活通路之一，也是多種內(nèi)科治療手段耐藥的主要機(jī)制。除了上述提到的內(nèi)分泌治療耐藥外，PAM信號(hào)通路還與化療耐藥、CDK4/6抑制劑耐藥和抗HER2治療耐藥密切相關(guān)。對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，在初次診斷為晚期乳腺癌或疾病進(jìn)展時(shí)或進(jìn)展后，進(jìn)行PAM信號(hào)通路相關(guān)基因（PIK3CA、AKT1、PTEN等）的檢測(cè)，有利于更早地從精準(zhǔn)靶向治療中獲益。目前，眾多針對(duì)PAM信號(hào)通路的抑制劑正處于研究階段，期待未來(lái)有更多的患者能獲得更好的治療效果^[13、14]。

參考文獻(xiàn)

[1] The Lancet Oncology,2024,25(4):e139-e151.

[2] Journal of Cancer,2021,12(14):4408-4417.

[3] Nat Cancer,2024,5(4):673-690.

[4] Breast cancer research,2020,22:1-9.

[5] Cancer treatment reviews,2010,36(8):577-583.

[6] WB Saunders,2007,34(5):428-434.

[7] Nature,2019,569(7757):560-564.

[8] Journal of clinical oncology,2011,29(33):4452-4461.

[9] N Engl J Med 2019,380:1929-40.

[10] FDA-Inavolisib說(shuō)明書(shū)

[11] FDA-Capivasertib說(shuō)明書(shū)

[12] New England Journal of Medicine,2012,366(6):520-529.

[13] PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑治療乳腺癌臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

[14] NCCN Invasive Breast Cancer Guidelines Version 1.2025